Страница 4 из 4 ПерваяПервая ... 234
Показано с 31 по 32 из 32
  1. #31
    Administrator Аватар для V. Fedenko
    Регистрация
    16.10.2007
    Сообщений
    1,980
    Записей в дневнике
    3

    По умолчанию О метформине

    Иногда я назначаю своим пациентам, страдающим от тех или иных психических проблем, и одновременно от избыточного веса, или ожирения, метаболического синдрома, или синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гиперандрогении, или от, например, псориаза - метформин.

    И тут начинаются танцы с бубном: «Ой, а зачем мне сахароснижающее средство? У меня же нет диабета!!! Ой, а вот я сходила к гинекологу-эндокринологу со своим СПКЯ, и та назначила мне, дуре толстой, очередную контрацептивную таблетку, и велела колоть Плазмол, "чтобы кисты в яичниках рассасывались", а про метформин сказала, что нельзя ни в коем случае, и что если я его буду пить, то у меня будет настоящий диабет!!! А ещё сказала, что 1500-2000 - это много, и что у меня будет страшная гипогликемия и ещё более страшный лактацидоз, и я умру!!» И что,мол, если назначать, то не более 500, ну или 1000 с последующим снижением до 500!

    Другой пациент начитается форумов и тут начинается: страшные, ужасные, опасные, невероятные побочки: «а вдруг у меня сахар упадет, и я умру, а вдруг лактацидоз и я умру, блаблабла, вот тут написано, что (будто бы) метформин не помогает похудеть, а вот тут написано, что без назначения врача нельзя и без анализов нельзя и что надо мониторить сахар крови, и ваааще это сахароснижающее и я его пить не буду».

    Ребята, говорю я им ,мозг включать надо. И учиться слушать и слышать, что вам объясняют. И учиться читать не форумы, а Пабмед.

    Метформин - это НЕ сахароснижающее средство. Несмотря на то, что так написано в инструкции. Он - инсулин-сенситизатор. Вещество, повышающее ПАТОЛОГИЧЕСКИ СНИЖЕННУЮ чувствительность тканей к инсулину. Ровно вследствие этого - и ТОЛЬКО вследствие этого - он снижает сахар крови у больных сахарным диабетом 2 типа. Ровно это и делает его эффективным сахароснижающим при СД 2 типа. При том типе диабета, который обусловлен сниженной чувствительностью периферических тканей к инсулину, инсулинорезистентностью тканей. И он работает как сахароснижающее ТОЛЬКО при этом типе диабета. У людей с нормальным уровнем сахара в крови и нормальной инсулин-чувствительностью тканей Метформин НЕ снижает сахар крови. У диабетиков с 1 типом чувствительность тканей к инсулину нормальна или повышена, и у них он ТОЖЕ не снижает сахар крови. Или же он у здоровых и у СД 1 типа снижает сахар очень незначительно - настолько, что это не ощущается и клинического значения не имеет.

    Гипогликемия при приеме Метформина в обычных дозах - ОЧЕНЬ БОЛЬШАЯ РЕДКОСТЬ даже у больных с СД 2 типа. Метформин - это НЕ инсулин, и даже не производные сульфонилмочевины типа Манинила, и он практически никогда не вызывает гипогликемию у здоровых, даже при диете и физнагрузках (а тем более у тех, кто жрет ,как слон, и не собирается отказываться от своих пищевых привычек и при приеме метформина). Так что меньше начитывайтесь и не накручивайте себе всякую ерунду.

    Теперь про лактацидоз. Лактацидоз, накопление молочной кислоты, при приеме высоких доз Метформина действительно бывает. Но опять же - у диабетиков с 2-м типом СД, и ,как правило, не просто так, а при наложении нескольких неблагоприятных факторов - плохая компенсация диабета (высокие исходные сахара), очень высокие дозы метформина (видел завышения до 3500, например), наличие кетоацидоза, присоединение интеркуррентных инфекций (типа там бронхит, пневмония, или, может быть, гангрена стопы на почве диабета), обезвоживание (например, поносы, рвота), жаркая погода, чрезмерная физическая нагрузка, неправильная диета, злоупотребление алкоголем.

    Не страдающим диабетом 2 типа с кетоацидозом и соблюдающим все рекомендации насчет обильного питья и избегания обезвоживания и отказа от злоупотребления алкоголем на фоне приема Метформина - никакой такой страшный "лактацидоз" не угрожает. Точка.

    Что реально бывает у Метформина из побочных эффектов при его применении у здоровых - так это тошнота, иногда рвота, раздражение желудка и неприятные ощущения в нём, поносы, неприятный металлический вкус во рту. Однако эти явления наблюдаются далеко не у всех, и наблюдаются они обыкновенно тогда, когда Метформин назначают сразу в полной или большой дозе или пациенты принимают его как попало. А надо начинать с малой дозы, принимать СТРОГО сразу после еды или во время ее, и ВСЕГДА запивать ,как минимум ,одним полным стаканом воды. И медленно наращивать дозу. Не спеша. И все будет нормально. А у кого чувствительный желудок - прикрываться омепразолом, эглонилом/церукалом/мотилиумом - и не будет тошноты и раздражения желудка. Кого поносит - лоперамид есть и он прекрасно помогает.

    Далее, Метформин - это НЕ ТОЛЬКО "средство от диабета". Он еще и увеличивает сжигание жира в жировой ткани и препятствует его отложению. И нормализует нарушенную инсулин-чувствительность жировой ткани, которая и является причиной ожирения. И снижает аппетит. И снижает секрецию инсулина, повышенную не только при СД 2, но и при ожирении, инсулинорезистентности тканей, метаболическом синдроме, синдроме нарушенной толерантности к глюкозе (преддиабете). И тем самым помогает похудению. И он - наряду с диабетом 2 типа - показан и при ожирении, избыточном весе, синдроме НТГ, метаболическом синдроме. И чем больше избыточный вес, чем больше степень ожирения, тем более показан. А также он показан как средство профилактики или торможения прибавки веса на таких психотропных препаратах, как трициклические антидепрессанты (амитриптилин, анафранил), ремерон, атипичные нейролептики вроде зипрексы, сероквеля.

    ЗАПОМНИТЕ еще одно. При СПКЯ, синдроме поликистозных яичников - именно Метформин, а никакие не КОК, является СРЕДСТВОМ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ. Потому что Метформин действует на САМУ ПЕРВОПРИЧИНУ расстройства - нарушенную инсулинчувствительность тканей и гиперсекрецию инсулина при сохранной инсулинчувствительности яичника. Именно эта штука и является причиной ановуляторного цикла, отсутстия месячных, невозможности забеременеть, гормональных нарушений, гиперандрогении и гиперэстрогении из-за гиперпродукции андрогенов и эстрогенов яичником, избыточно стимулированным повышенным уровнем инсулина. И причиной ожирения и метаболических нарушений при СПКЯ. А КОК всего лишь навязывают вам менструальный цикл извне. И создают вам иллюзию благополучия. А пациентки тем временем болеют и жиреют еще больше.

    . Метформин НЕ ВЫЗЫВАЕТ и НЕ МОЖЕТ ВЫЗЫВАТЬ никакого диабета. Меньше начитывайтесь всякого бреда с форумов и меньше слушайте некомпетентных(именно некомпетентных!) эндокринологов и гинекологов. В отличие от инсулина в иньекциях, глюкокортикоидов или от производных сульфонилмочевины, типа Манинила, которые у здорового действительно вызовут ожирение и диабет, Метформин этого сделать НЕ МОЖЕТ. Потому что Манинил вызовет ПОВЫШЕНИЕ аппетита и ГИПЕРСЕКРЕЦИЮ инсулина. А Метформин - НАОБОРОТ.

    Даже более того: Метформин ПРОФИЛАКТИРУЕТ, снижает риск возникновения СД 2 типа у больных с установленной по анализу ДНК или по семейному анамнезу предрасположенностью к СД 2 (у кого есть родственники с СД 2), и у больных из групп риска по развитию СД 2 - больных с ожирением, избыточным весом, метаболическим синдромом, СПКЯ, психически больных, больных, принимающих определенные психотропы, глюкокортикоиды.

    Далее, Метформин умеет еще некоторые вещи. Он не только нормализует чувствительность тканей к инсулину, но и обладает мощными противовоспалительными и иммунорегулирующими свойствами. И, в частности, нередко улучшает течение псориаза, ревматоидного артрита. И у меня есть, например, пациентка, у которой течение псориаза значительно улучшилось именно после назначения Метформина. И там мы убили сразу нескольких зайцев - она и похудела как хотела, и давление несколько снизилось, и холестерол (да, да, Метформин умеет еще и улучшать липидный профиль крови), и течение псориаза улучшилось.

    А еще, ребята, Метформин умеет нормализовывать инсулин-чувствительность не только периферических тканей, но и ЦНС. И в этом аспекте его действие пересекается с действием лития. Который тоже инсулин-сенситизатор - и для периферических тканей, и для ЦНС.

    Так вот, ребята. При депрессиях и при шизофрении обнаруживается инсулинорезистентность ЦНС. Пониженная чувствительность ткани мозга к инсулину. Причем независимо от состояния инсулиночувствительности периферических тканей. Этот странный феномен обнаруживается и у толстых (с нарушенной периферической инсулиночувствительностью), и у худых (с нормальной) депрессивных и шизо- больных одинаково. Этакий своеобразный "мозговой диабет". С инсулинорезистентностью ЦНС кстати связывают нарушения памяти и когнитивки и "туман в голове" при этих заболеваниях.

    И вот, оказывается, что иногда из-за этой штуки - инсулинорезистентности ЦНС - у больного не работают правильно, не дают эффекта антидепрессанты и нейролептики. А назначишь метформин - и усиливается антидепрессивное и антипсихотическое действие, и ранее неэффективный антидепрессант или антипсихотик начинает работать как надо. И мозги проясняются, когнитивка улучшается.

    У меня есть один больной непрерывно текущей шизофренией,которому не помогали нейролептики. И который за время лечения, еще до меня, набрал 20 кг. А бред и глюки не проходили. Я ему назначил, в добавление к атипику, Глюкофаж. Не столько в надежде на антипсихотический эффект, сколько в надежде на то что он, хотя бы, похудеет. И что же вы думаете? Антипсихотический эффект с редукцией, а затем и постепенным исчезновением голосов и бреда был получен в первые же дни после добавления Глюкофажа. И был настолько выраженным, что этот мальчик - кстати до болезни умница - дал Глюкофажу свою интерпретацию названия - обозвав его "препаратом, который пожирает глюки"
    Мне кацца , метформин достойный препарат, ребята.
    Автор текста: Айвар Ватанович Нургудин

  2. #32
    Administrator Аватар для V. Fedenko
    Регистрация
    16.10.2007
    Сообщений
    1,980
    Записей в дневнике
    3

    По умолчанию МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА КАК КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТРУМЕНТ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ

    Eamonn M. M. Quigley

    Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 14, 315–320 (2017)

    Абстракт

    Микробиом, а в частности — микробиом кишечника — стал в последнее время актуальной темой биомедицинских исследований, чему способствует непрерывное развитие аналитических методов. Оригинальные эксперименты на моделях животных показали влияние микробиоты кишечника на здоровье, а так же то, как нарушение ее состава может способствовать патогенетическим процессам заболевания. Неудивительно, что связь между микробиотой и заболеваниями у людей — предмет значительного интереса. Однако, за редким исключением, инкриминирование измененной микробиоте участия в патогенезе заболевания представляется преждевременным, учитывая неполное понимание нами состава “здоровой” кишечной микробиоты и влияния множества конфаундеров на интерпретацию предположительно аномальных микробных сигнатур. Будущие исследования должны учитывать эти переменные и двунаправленность взаимодействий хозяин-микроорганизм у здоровых и больных. В статье будет рассмотрена перспектива использования данных об индивидуальной микробиоте в клинике, например, для облегчения диагностики или уточнения прогноза а также дан прогноз относительно будущих достижений.

    Не многие области биомедицины могут похвастаться таким быстрым прорывом в знаниях, как те, что связаны с микробиомной революцией — изучением микробиома кишечника [1]. За последние два десятилетия мы многое узнали о роли наших бактерий-комменсалов в поддержании здоровья. Неудивительно, что клинические и лабораторные исследования были устремлены на изучение связей между микробиомом кишечника и различными заболеваниями. Первоначально, по очевидным причинам, основное внимание уделялось заболеваниям желудочно-кишечного тракта, где уже были отмечены примеры воздействия аномальной микробиоты кишечника — кишечным инфекциям, Helicobacter pylori-опосредованным заболеваниям и антибиотик-ассоциированной диарее [2]. За последнее десятилетие, благодаря быстрым и постоянно развивающимся успехам в методах, позволяющих подсчитать кишечные бактерии, их гены и продукты метаболизма [3], мы получили доказательства, подтверждающие связь кишечной микробиоты с широким спектром психоневрологических, иммунологических и аллергических заболеваний [4]. К примеру, измененная микробиота была, видимо, вовлечена в множество разнообразных расстройств, от болезни Паркинсона [5] и аутизма [6] до диабета [7], астмы [8] и целиакии [9].

    Таким образом, за очень короткий промежуток времени исследования микробиома сместились от лаборатории к клинической практике, где их потенциал в облегчении диагностики, определении прогноза и лечебной тактики вызвал интерес среди исследователей и биомедицинской индустрии. В основе веры в клиническую применимость микробиома лежат три предположения: во-первых, мы знаем, каков он в норме; во-вторых, мы можем точно и воспроизводимо определить патологию; и, в-третьих, возможно, самое важное: мы можем установить биологически достоверные и клинически значимые взаимоотношения между определенным микробным профилем и рассматриваемым заболеванием.

    Для объяснения своей позиции, мы будем использовать следующие определения. Понятие “микробиота” относится к совокупности микроорганизмов (а не только бактерий), присутствующих в определенной среде. Микробиом, напротив, включает в себя полный набор микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибков и простейших), их генов и геномов в данной локации (например, в кишечнике). Стоит признать, что часто в литературе эти термины используются как взаимозаменяемые, обозначая микробные сообщества.

    Что является нормой?

    Несмотря на достижения в аналитических технологиях и их интерпретации, наше понимание состава и функции всех бактериальных популяций (не говоря о таких микроорганизмах, как вирусы и простейшие), обитающих в различных отделах желудочно-кишечного тракта, остается неполным [3]. Было подвергнуто сомнению даже часто упоминаемое соотношение бактериальных клеток к человеческим 10:1 [10]. Хотя мы многое узнали о роли микробиоты в поддержании здоровья [11], этот прогресс не позволяет нам четко определить понятие “нормы”. Несмотря на то, что довольно крупные популяционные исследования (от нескольких сотен до более чем тысячи участников) продемонстрировали некоторую общность между здоровыми людьми на родовом уровне, для видов и штаммов характерны индивидуальные вариации [12-15]. Поскольку определены факторы, способствующие этой изменчивости, можно оценить, в какой степени такие параметры, как возраст [16, 17], характер родоразрешения [18], грудное или искусственное вскармливание [19], питание [20], географическое расположение [18], физическая нагрузка [21], употребление алкоголя [22] или антибиотиков [23], могут повлиять на любое понимание “нормы” (Рис. 1). На сегодняшний день диета вполне может быть главным конфаундером многих исследований микробиома человека. Для микробиоты важен не только общий характер модели диеты (например, веганы в сравнении с вегетарианцами и в сравнении с “мясоедами” или подвергнутая глубокой обработке западная пища в сравнении с сельской африканской), но и относительные количества конкретных компонентов (углеводы, белки, жиры, клетчатка) [24]. Привычная диета может надолго обеспечить формирование микробиоты [20, 24-27], но кратковременные изменения в рационе, в том случае, если они будут достаточно существенными, как это может иметь место у людей с желудочно-кишечными заболеваниями, также могут повлиять на изменения бактериального разнообразия [28-30]. Влияние грудного молока, опосредованное его собственной бактериальной популяцией, а также олигосахаридами-пребиотиками, на микробиоту новорожденных и старших детей представляет собой еще один яркий пример воздействия факторов окружающей среды [19, 31, 32]. Вносить изменения могут и другие терапевтические агенты. Антибиотики — очевидные источники проблем, хорошо описан эффект их различных терапевтических доз [33]. Менее регистрируемые, но потенциально гораздо более влияющие на микробиом кишечника изменения оказывают дозы антибиотиков,используемых в животноводстве, которые мы получаем с пищей, что описано на экспериментальных моделях животных [34]. Поскольку с каждым днем все подробнее описываются изменения микробиоты кишечника, связанные с применением других лекарственных средств, нам следует подготовиться к неожиданностям [35, 36].

    http://medach.pro/wp-content/uploads...gut-brain1.png

    Источник: журнал Nature

    Рисунок 1 | Факторы, которые влияют на состав и функции микробиоты кишечника человека.

    На кишечную микрофлору влияет множество факторов. По часовой стрелке с левого верхнего угла: способ родоразрешения; естественное или искусственное вскармливание; питание; физические упражнения и другие индивидуальные привычки; наличие заболевания; возраст; прием медикаментов (в основном антибиотики, но также антациды и метформин); регион проживания.

    Накапливаются доказательства того, что модификации микробиома кишечника во младенчестве и раннем детском возрасте могут привести к развитию заболеваний в дальнейшем [34, 37]. Поэтому попытки модуляции микробиома с целью улучшения состояния здоровья у взрослых, скорее всего, обречены на провал. Конечным смещающим фактором и камнем преткновения является тот факт, что во многих исследованиях изменения, наблюдаемые в микробиоме кишечника, могут быть следствием изучаемого заболевания, а не его причиной. Во-первых, микробиота кишечника находится под влиянием генома хозяина [38] и генетические особенности, предрасполагающие к заболеванию, могут в той же мере определять индивидуальный состав микробиоты. Во-вторых, воспаление само по себе, за счет эффектов медиаторов воспаления, может нарушить бактериальное разнообразие [39]. Также следует помнить о том, что ось микробиота-кишечник-мозг на настоящий момент двунаправленная, о чем свидетельствуют эффекты, которые оказывает стресс на физиологию кишечника, иммунитет и состав кишечной микробиоты [40] (Рис. 2).

    Роль микробиоты в желудочно-кишечных заболеваниях

    Понимание контекста

    В экспериментах, где участвовали различные in vitro, in vivo и ex vivo модели, изучали роль микробиома в здоровом гомеостазе, а также же в патофизиологии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и синдрома раздраженного кишечника (СРК) [41-46]. На фундаментальном уровне многие из этих расстройств, видимо, связаны с переменным взаимодействием между нормальной и патологической микробиотой кишечника, продуктами микробного метаболизма, геномом хозяина (регулирующим такие факторы, как иммунный ответ), кишечным барьером (в широком смысле) [47], иммунным ответом организма хозяина, его физиологией, а также с диетой и другими факторами микро- и макроокружения. Учитывая, что многие из
    этих взаимодействий двунаправлены, не сложно оценить, с какими трудностями сталкивается исследователь, пытаясь выделить роль микробиоты кишечника в возникновении изучаемого заболевания.

    Был достигнут определенный прогресс. Защитную роль интактной микробиоты кишечника и эффекты, развивающиеся при ее грубом повреждении наглядно демонстрирует развитие инфекции Clostridium difficile на фоне супрессивной терапии антибиотиками широкого спектра действия [48]. Была описана микробная сигнатура, предрасполагающая индивида к этой потенциально опасной для жизни инфекции [49], а также in vivo было показано, что фекальная микробная трансплантация (ФМТ) восстанавливает устойчивость к инфекции C. difficile [50].

    Показано, что характер взаимодействия между факторами патогенности бактерий, геномом хозяина и его иммунным ответом влияет на формирование фенотипа заболеваний, возникающих при инфицировании Helicobacter pylori [51]. Хотя конечный фенотип ВЗК довольно гетерогенный, предполагается, что ключевую роль в патогенезе играет схожий механизм взаимодействия бактерий и иммунного ответа хозяина, о чем свидетельствует распространенность полиморфизмов преимущественно в генах (таких как NOD2/CARD15), участвующих в реакции иммунного ответа организма на бактерии среди всего множества генов, которые связаны как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом [52]. Схожие одиночные нуклеотидные полиморфизмы были определены в генах, кодирующих Toll-like рецептор 9, IL-6 и E-кадгерин (CDH1) в одном из подтипов СРК — постинфекционном СРК, что предполагает вовлечение в патогенез аномального иммунного ответа, а также нарушение барьерной функции кишечника [53].

    В крайне упрощенном понимании, нарушению барьерной функции кишечника часто инкриминируется патогенез индуцированных (или опосредованных) микробиотой гастроинтестинальных и системных расстройств. В соответствии с этой моделью (Рисунок 3), так называемое нарушение “герметичности кишки” способствует транслокации бактерий или продуктов их жизнедеятельности (например, липополисахаридов Грам-отрицательных бактерий) через поврежденный эпителий в портальный или системный кровоток, что приводит к сепсису или системному иммунному ответу [54]. Несмотря на привлекательность этой гипотезы, она имеет некоторые несоответствия. Во-первых, в отличие от животных моделей, методы выявления бактериальной транслокации у людей оказались ненадежными и имели различную воспроизводимость [55]. Во-вторых, применяемые методики исследования проницаемости кишечника у людей, например, оценка соотношения лактулозы к маннитолу, относительная абсорбция полиэтиленгликолей различной молекулярной массы или клиренса 51CrЭДТА [56], разработаны для оценки целостности парацеллюлярного ионного и водного транспорта, который едва ли способен транспортировать крупные молекулы метаболитов бактерий, не говоря уже о самих бактериях (размер пор 7.5 Å (0,00075 мкм) в сравнении с размерами E. coli, 0,5х2 мкм) [57, 58]. Но это не означает, что обнаружение нарушений парацеллюлярной герметичности не может служить косвенным признаком повреждения эпителия, в результате которого могут нарушаться межклеточные и другие пути, способствуя транслокации бактерий и/или их продуктов. Наконец, ключом к системной диссеминации кишечных бактерий могут стать такие компоненты защитных структур кишечника, как гемато-энтеральный барьер [59].

    Некоторые продукты метаболизма бактерий играют решающие роли в патогенезе симптомов и даже в этиологии кишечных и системных заболеваний. Желчные кислоты обладают сложной и двунаправленной связью с кишечной микрофлорой. С одной стороны, желчные кислоты оказывают бактериостатическое влияние на некоторые микроорганизмы, а потому лактобациллы и бифидобактерии [60] приспособились уклоняться от их воздействия с помощью фермента гидролазы желчных кислот. С другой стороны, переработка бактериями первичных желчных кислот приводит к образованию продуктов, которые, благодаря непрерывно растущему многообразию регуляторных функций, могут оказывать влияние на метаболизм хозяина и иммунный ответ [61], а также на моторику и секреторную активность толстой кишки. Например, показано, что хенодезоксихолевая кислота ускоряет транспорт в толстой кишке [62], тауродезоксихолевая модулирует активность апикального обмена хлорида и гидроксида в эпителии тонкого кишечника [63], а также, выступая в качестве эндогенных агонистов связанного с клеточной мембраной рецепторного G-белка TGR-5, а такие желчные кислоты, как холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая способствуют экспрессии глюкагон-подобного пептида-1, тем самым усиливая секрецию инсулина и йодтиронин деионидазы 2 типа (главный белок термогенеза) [64]. Активация TGR-5 посредством воздействия на экспрессию медиаторов, высвобождаемых в ответ на активацию пути NF-kB и супрессию пути, активирующего Toll-like рецептор 4, может оказывать противовоспалительное действие [64]. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются важным продуктом бактериального метаболизма непереваренных углеводов [65]. Долгое время КЦЖК считались важным субстратом поддерживающим активность в толстой кишке, но все больше признаются такие их эффекты, как модуляция иммунитета и нейроэндокринный сигналинг [66].

    http://medach.pro/wp-content/uploads...2-1200x983.png

    Источник: журнал Nature

    Рисунок 2 | Ось микробиом-кишечник-мозг

    Между микробиотой кишечника, кишечником (включая его иммунную и нервную системы, а также барьерную функцию) и мозгом происходит двунаправленное взаимодействие. ЦНС — центральная нервная система.

    Интерпретация исследований

    Из вышеприведенного обзора относящихся к микрофлоре кишечника патогенетических и патофизиологических факторов следует, что при конкретном желудочно-кишечном заболевании возможны их множественные взаимодействия. Определение относительной значимости эффектов этих взаимодействий хотя и возможно на биологических моделях, все еще трудновоспроизводимо или вовсе не осуществимо у людей. Выявление наличия микроорганизмов с помощью высокопроизводительного секвенирования, несомненно, хороший первый шаг, но лишь показывает наличие связи, не раскрывая ее причину. Более полное определение патогенетической роли конкретной микробной сигнатуры может быть обеспечено с помощью метагеномики и дополнено метаболомикой. Критическим отличием будущих исследований микробиоты у здоровых и больных должно стать большое внимание к функциям компонентов микробиоты, а не только к их описанию (Вставка 1). Изучение Найфэчем и Поллардом [67] бактериального метагенома с использованием шотган-секвенирования имеет потенциал для идентификации метаболических путей бактерий, микробных взаимодействий и метаболитов бактерий, воздействующих на организм хозяина. Метаболомика, использующая методы масс-спектрометрии и ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, позволяет идентифицировать молекулы, которые продуцирует микробиота кишечника и помогает в определении их метаболических путей [68]. Другие “-омики”, такие как метатранскриптомика и метапротеомика обладают потенциалом для дальнейшего выявления функций микробиома кишечника. Потенциал детального изучения бактериальных геномов в сочетании с манипулированием генами проиллюстрирован в ходе последних исследований особого штамма Bifidobacterium longum spp. [69, 70]. Выявив кластер генов, ответственный за создание экзополисахаридного (ЭПС) слоя, обволакивающего клетки бактерии [56], и разработав мутанта, лишенного этих генов, исследователи смогли определить ключевую роль, которую ЭПС сыграл в иммуномодулирующей функции этих бактерий [70]. Изучение роли микробиоты кишечника при печеночной энцефалопатии (возможно первичное нарушение микробиомно-кишечной оси) [71] иллюстрирует недостатки подходов, ограниченных только высокопроизводительным секвенированием. В ходе исследования закономерностей положительных эффектов плохо всасывающегося в кишечнике антибиотика рифаксимина на течение печеночной энцефалопатии, было обнаружено, что улучшение состояния при применении этого препарата было обусловлено скорее сдвигами в метаболизме бактерий, чем изменениями в фактическом составе кишечной микробиоты [72]. Также заслуживают внимания бактериологические исследования: не только при определении жизнеспособности бактериальной культуры, но и как дополнение к генетическим методам идентификации и характеристики видов бактерий [73].

    http://medach.pro/wp-content/uploads...-1200x1209.png

    Источник: журнал Nature

    Рисунок 3 | Гипотеза “негерметичности” кишечника

    а | Нормальный кишечник (интактный барьер, имеющий плотные контакты) предотвращает транслокацию бактерий и/или бактериальных компонентов или продуктов в подслизистый слой. b | “Негерметичный” кишечник: нарушение целостности плотных контактов позволяет бактериям (от нормальной до патологической микрофлоры кишечника) проникнуть в подслизистую оболочку, где они активируют тучные клетки и лимфоциты, которые высвобождают протеазы, цитокины и хемокины, которые приводят к воспалению и активации чувствительных нейронов. Также становится доступной сосудистая сеть, а именно портальная, печеночная и, потенциально, системная циркуляция. Как обсуждалось выше, эта гипотеза представляет собой упрощенное объяснение взаимодействия мозга и кишечного барьера, а многие из вышеупомянутых этапов не определялись у людей.

    Перед клиническим исследователем стоят и другие проблемы. О влияниях взаимодействий между микробиотой и компонентами питания или продуктами метаболизма, о которых уже упоминалось ранее, следует помнить как в области трансляционных, так и клинических исследований. К примеру, изучая ВЗК, следует учитывать как каждая из многих диет, используемых пациентами, может влиять на микробиом [28, 30, 74]: от диеты с высоким содержанием пищевых волокон до безглютеновой или диеты с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов.

    Свои трудности имеются и в отборе проб, а также в обработке, хранении и анализе биологических образцов. По вполне понятным причинам, большинство исследований кишечного микробиома человека основано на анализах образцов кала. Этот подход игнорирует громадные различия в плотности и популяциях бактерий на протяженности желудочно-кишечного тракта. Поэтому вряд ли заболевание тонкого кишечника, опосредованное изменениями микробиома, будет обнаружено с помощью образца кала, так как изменения в небольших бактериальных популяций кишечника не обнаруживаются на фоне огромной популяции микроорганизмов толстой кишки. Кроме того, в любом месте кишечника присутствуют очевидные различия между бактериальными популяциями, локализующимися пристеночно или в просвете [75]. Серьезным ограничением этого подхода является и то, что штаммы таких ассоциированных со слизистой бактерий не будут в полной мере представлены в образцах кала. Разумеется, разновидности бактерий, обитающих на поверхности слизистой или в слое слизи, более склонных к взаимодействиям с иммунной системой хозяина и кишечным барьером, тогда как расположенные в просвете больше влияют на метаболические взаимодействия с продуктами, участвующими в процессе пищеварения. Уже существуют доказательства наличия четких различий между этими популяциями как у здоровых, так и у больных [76-78]. Например, Кодлинг и коллеги отметили гораздо меньшую вариабельность бактериальных сигнатур слизистой в сравнении с таковой в просвете у одних и тех же индивидов. Из экономических соображений при масштабных исследованиях образцы обычно замораживаются, а затем анализируются партиями. Способы обработки и хранения образцов, а также методология, используемая для их анализа, также влияют на результаты [3].

    Долговременные исследования со сбором образцов кишечной микробиоты в нескольких временных интервалах, отслеживающие активность заболевания или интенсивность симптомов, могут помочь в определении причинно-следственной связи (редкость в исследованиях на людях). В конечном счете, роль микробиома в данном заболевании должно отразить лечение, направленное на его модификацию. К настоящему времени этому критерию отвечает только инфекция, вызванная Clostridium difficile [79].



    Источник: журнал Nature

    Заключение

    Свершившаяся благодаря многочисленным исследованиям микробиомная революция бросила вызов своей элегантной характеристикой сложных и крупных ролей микробиома в гомеостазе, а также в патофизиологии заболеваний на животных моделях. Между тем, наличие техник высокопроизводительного секвенирования породило многообразие исследований роли кишечной микробиоты почти во всех известных заболеваниях ЖКТ, печени, поджелудочной железы и желчного пузыря. До настоящего времени результаты были в лучшем случае запутаны, а в худшем противоречивы, но это не удерживало от поспешных обвинений “аномальных” бактериальных сигнатур в развитии многих из этих заболеваний. Тем не менее, формированию четкой картины роли кишечной микробиоты в распространенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта мешают неспособность учитывать конфаундеры и оптимизировать методы отбора проб. Зная об этих ограничениях и вооружившись арсеналом разнообразных микробиологических методов, в настоящее время мы можем проводить приведенные в надлежащее состояние продольные исследования популяций с измененным фенотипом, используя стандартизированную методологию [86], которая имеет потенциал в раскрытии ролей наших бактериальных попутчиков в заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Такие исследования являются необходимой прелюдией к разработке новых диагностических и терапевтических вмешательств. Пока они не будут завершены, мы не можем и не должны предлагать анализ микробиоты, как диагностический или прогностический инструмент рутинной клинической практики.
    Перевод: Елена Лисицына
    Редакция: Сергей Головин, Юля Белова
    Изображения и обложка: Cornu Ammonis

Страница 4 из 4 ПерваяПервая ... 234

Ваши права

  • Вы не можете создавать новые темы
  • Вы не можете отвечать в темах
  • Вы не можете прикреплять вложения
  • Вы не можете редактировать свои сообщения
  •  
Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100